血藥濃度：抗精神病藥熟悉而又陌生的話題

自從1954年氯丙嗪被引入精神分裂症治療以來，抗精神病藥主要通過阻斷多巴胺D2受體發揮抗精神病效應。在過去60年內，有超過50種藥物被用于精神分裂症的臨床治療實踐，而每種藥物均擁有自己獨特的推薦劑量、藥物相互作用及不良反應。管理這樣一個龐大且複雜的彈藥庫顯然頗具挑戰性，然而，大部分精神科醫生仍主要依靠臨床觀察及患者的自我報告監測抗精神病藥的療效及安全性，而不借助更爲客觀的測定方法。另一方面，盡管治療依從性被作爲預防精神分裂症複發的首要因素而被反複提及，但醫生仍常規依靠面診時所獲取的信息對這一指標加以判斷，而非直接的實驗室測定。

基于上述原因，血藥濃度監測（TDM）可在精神分裂症患者的管理中擁有用武之地。事實上，盡管TDM已在精神科的某些領域得到常規應用，尤其是在使用心境穩定劑和三環類抗抑郁藥時，該手段針對抗精神病藥的應用仍不多。在9月的《臨床精神醫學雜志》中，Leonardo V. Lopez博士及John M. Kane博士回顧了有關監測精神分裂症患者抗精神病藥血藥濃度的現有數據及專家共識，包括第一代抗精神病藥（FGAs）、第二代抗精神病藥（SGAs），以及有必要單獨討論的氯氮平，旨在爲臨床醫師提供簡明清晰的指導。以下爲內容要點。

第一代抗精神病藥（FGAs）

盡管在過去20年內，各種新型的抗精神病藥不斷湧現出來，但FGAs仍在某些患者群體中擁有一席之地，例如需要考慮治療費用及精神病性激越的患者。然而，這些藥物療效的發揮往往受制于兩個因素：藥物不依從，以及劑量相關副作用，包括錐體外系反應（EPS）。

鑒于TDM對上述兩個因素均有幫助，此手段似乎尤其適用于使用FGAs的患者。2011年的神經精神藥理學及藥物精神病學工作組（AGNP）共識指南中，專家針對FGAs中的氟哌啶醇、氟奮乃靜及奮乃靜給出了最高級別的推薦，強烈建議監測血藥濃度：

★ 氟哌啶醇：證據顯示，氟哌啶醇血藥濃度高于10ng/ml時療效即有所減弱，高于15ng/ml時與更多的不良反應相關，尤其是高催乳素血症。AGNP推薦氟哌啶醇的血藥濃度範圍爲1-10ng/ml，但對于那些從口服劑型換爲針劑，以及同時使用影響CYP2D6代謝的抗抑郁藥（如氟西汀、帕羅西汀及度洛西汀）的患者而言，維持在這一治療窗內並不容易。

★ 氟奮乃靜：與氟哌啶醇情況類似，推薦血藥濃度範圍爲1-10ng/ml。

★ 奮乃靜：FGAs中，奮乃靜發生EPS的風險相對較低。該藥最爲有效的血藥濃度範圍爲0.6-2.4ng/ml；血藥濃度在5ng/ml以下時，EPS較少發生。

第二代抗精神病藥（SGAs）

SGAs是目前使用最廣的一類抗精神病藥。盡管如此，臨床工作中針對此類藥物的TDM並不常用。AGNP共識指南給予奧氮平及利培酮最高級別的推薦，並給予喹硫平及阿立哌唑第二級別的推薦：

★ 利培酮：所有SGAs中，支持利培酮血藥濃度與臨床應答相關性的證據最爲充分。AGNP推薦，利培酮與其活性代謝產物9-羟利培酮的總血藥濃度範圍維持在20-60ng/ml；血藥濃度高于120ng/ml與帕金森症狀及催乳素升高的發生相關。

★ 奧氮平：AGNP的推薦血藥濃度範圍爲20-80ng/ml。至少有1項研究顯示，奧氮平血藥濃度高于23ng/ml與臨床應答相關。值得一提的是，奧氮平的血藥濃度同時受到患者吸煙習慣的影響：吸煙對CYP1A2具有誘導作用。因此，在劑量不變的情況下，包括吸煙在內的此類習慣的改變可能帶來臨床轉歸的改變。

此外，喹硫平的推薦血藥濃度範圍爲100-500ng/ml，阿立哌唑爲150–500ng/ml。這兩種藥物的TDM推薦級別不及利培酮和奧氮平，但也有研究顯示，喹硫平和阿立哌唑的血藥濃度可預測臨床應答，而常規TDM也可以檢測到治療不依從的情況，並有助于及時進行臨床幹預及預防複發。

氯氮平

氯氮平是唯一一種獲FDA批准治療難治性精神分裂症的藥物，但其特發及劑量依賴性的嚴重副作用限制了該藥的臨床應用。鑒于使用氯氮平的患者病情往往較爲嚴重，且服用該藥時存在驚厥風險，尤其是在劑量較高或劇烈變化時，針對氯氮平血藥濃度的監測尤爲重要。AGNP同樣針對氯氮平給出了最高劑量的TDM推薦，血藥濃度範圍爲350-600ng/ml。事實上，350ng/ml這一臨界值是精神藥理學領域針對TDM最爲確鑿可靠的發現，而高于600ng/ml一般可升高驚厥風險，大于1000ng/ml一定升高這一風險。

另外，吸煙可降低氯氮平血藥濃度的事實已爲人所熟知，其機制仍然是誘導CYP1A2。治療的不同時段，患者的血藥濃度可能存在顯著的不同，尤其是從門診轉爲住院治療時。鑒于由于粒細胞缺乏的風險，血液檢測已成爲氯氮平管理中的一部分，在此基礎上添加氯氮平血藥濃度監測應成爲主流。

總結及推薦

盡管已有大量證據及專家共識支持這一應用，但針對抗精神病藥進行血藥濃度監測在臨床實踐中仍不多見。對于氟哌啶醇、氟奮乃靜、奮乃靜、利培酮、奧氮平及氯氮平而言，血藥濃度監測可提供關于治療依從性、臨床應答可能及潛在副作用發生或減少的有價值的信息。盡管常規監測對于一些病情穩定及無副作用的患者而言並非必需，但在制定一些重大的臨床決策，包括由于療效欠佳而加量或換藥，或停用長效針劑基礎上的口服藥物時，血藥濃度監測應起到提示作用。潛在的治療不依從或治療過程中出現的不良反應（TEAE）同樣可以經由血藥濃度監測加以澄清。作者建議，在使用上述藥物時監測血藥濃度。需要指出的是，血藥濃度監測應在其穩定的狀態下進行，至少是啓動治療或更換劑量4個半衰期之後。

盡管目前，此類技術手段並未覆盖所有的臨床環境，然而隨着需求的增加，能夠使用這些手段的機會也會相應增加。所謂地上本沒有路，走的人多了，也便成了路。

文獻索引：Leonardo V. Lopez, John M. Kane, Recommendations for the Monitoring of Serum Concentrations of Antipsychotic Drugs in the Treatment of Schizophrenia. J Clin Psychiatry 76:9, September 2015

來源：醫脈通